|
 |
|
Jan Geissleri kokkuvõte ASH 2009-st
29.12.09
Meenutused ASH 2009-st - ja miks ma sinna jälle läksin...
Jan Geissler
15. detsember 2009
"Tegelikult, miks ma alati veedan Nigulapäeva USA-s, mitte pere keskel?", küsisin endalt kui läksin USA lennukile 4. detsembril, oodates 16 tunnist igavat reisi New Orleansi, taludes saabudes ööpäevase rütmi segiminekut, peitudes päevi suure konverentsikeskuse ruumides, tajumata mitte mingisuguseid muljeid ümbritsevast linnast. Aasta aastalt jälgivad rohkem kui 20 000 hematoloogi ja tervishoiutöötajat iga aastast Ameerika Hematoloogiaühingu konverentsi, mida kutsutakse ASH-iks. Selle kõik publikatsioonid on kättesaadavad internetist. "Kas on tõesti vajalikud need pingutused seal olemiseks, võimalik oleks ju lihtsalt kasutada veebi-brauserit?" mõtlesin ma. On küll, need on kindlasti vajalikud.
Kui kuskil on olemas koht, kus on näha viimased verehaiguste ravi- ja uurimistulemused, siis on see ASH -koht, kus iga leukeemia ekspert on kohal, need, kel leukeemia uuringutes on midagi öelda. Kõik KML ala tippeksperdid esitlevad oma uurimistulemusi siin. Mul on selline mulje, et kogu hematoloogia kogukond vaikib kogu aasta uurimustulemustest selleks, et võistelda kuumemate uudistega ravimikatsetest ASH-il. Keegi hematoloog möönis, kui ma talt küsisin, et nad peavad omavahel liisku heitma selles, kes jääb koju hoidmaks kliiniku tööd üleval... Lennul Münchenist USA-sse selgus, et ma olin kogu lennukis ainus, kes ei tundnud teisi. Lennukis olid ainult hematoloogid.
Nii ma läksin ka sellel aasta sinna. Kõik see siin on vähe kokkuvõtlik, sest ma ei tahtnud olla liiga palju päevi eemal töökohast ja perekonnast. Seetõttu ei võtnud osa satelliidi sümpoosiumist neljapäeval ja viimasest KML sümpoosiumist teisipäeval. Kuid kogu siinviibitul ajal on toimunud informatsiooni "full speed download" minu ajju. Tagasi Euroopas, püüan nüüd edastada kõige tähtsamad õpitud asjad. Kavatsen jagada kõige huvitavamad ettekannete kokkuvõtted eraldi dokumendis, siin on kokkuvõtlikult kõige muljetavaldavam osa KML istungitelt.
Hariduslik istung
Esimesel päeval võtsin osa Hariduslikust istungist. See oli mõeldud hematoloogidele andmaks ülevaadet käesolevast status quo-st KML ravil. Rääkisid dr-d Druker, Talpaz, Goldman ja Hughes. Seal ruumis tundsin end nagu üksik BCR-ABL geen heas molekulaarses ravivastuses - suurimasse konverentsisaali mahtus nähtavasti 10 000 inimest korraga - paarsada osavõtjat olid seal vaevu märgatavad. Oli muljetavaldav kui dr Druker tähistas 10-ndat aastapäeva sellest, kui imatiniibi hakati andma KML patsientidele. Mind ehmatas järjekordselt diagramm, kus näidati KML suremust enne imatiniibi aega. Enne kui said võimalikuks luuüdi transplantatsioonid 1980-ndatel, oli ainuke viis KML ravida palliatiivselt, s.t vähendada haiguse sümptomeid enne vältimatut surma kuude pärast. Tänapäeval on võtmeväljakutsed KML ravis tulla toime resistentsuse ja ravivastuse kadumisega nendel patsientidel, kes ei saavuta head remissiooni või uurida kas on mõistlik lõpetada ravi või vähendada doosi hea ravivastuse korral. Üldine suremus varaselt avastatud KML korral on üsna lähedane üldisele tervete inimeste suremusele. Me oleme jõudnud üsna kaugele, õnneks.
Kuid mitte piisavalt kaugele. Inimesed muutuvad veel resistentseteks ja ei talu rohtusid ja peavad kohanduma elu läbi kestva raviga. Dr Talpaz ja dr Goldman võtsid hästi kokku olukorra, kus me oleme KML ravis täna:
- Mis meil on: efektiivne esmane ja teisene ravi
- Mida peab parandama: toksilisusega toimetulek, ravivastuse määra ja kestvuse tõstmine, resistentsuse vältimine, millal vahetada ravimit, "Achilleuse kanna" mutatsioonide kate
- Mis on puudu: T3151 mutatsiooni ravi, leukeemiliste tüvirakkude elimineerimine, ravi lõpetamine
Mul oli hea meel näha kui aktiivne on KML uurimise kogukond nende tühimike täitmisel.
Esmane KML ravi
Diagnoosijärgse esmase ravi suhtes on viimase nelja-viie aasta vältel olnud valik lihtne: imatiniib oli kuldseks standardiks, ainukeseks valikuks esmaseks raviks. Selleks on esitatud selged ravijuhised (ELN soovitused), need on just ajakohastatud viimasel suvel. Selle aasta ASH-il näisid kõik eksperdid viitavat neile soovitustele ja kriteeriumitele standardravi, madala ravivastuse, ravi ebaõnnestumise ja patsiendi jälgimise suhtes.
Kuid nüüd, kui uued "II põlvkonna" ravimid püüdlevad esmaseks ravimiks,on esile kerkinud hulk uusi valikuid ja küsimusi. 2009. a. ASH-il esitleti esmakordselt nilotiniibi ja imatiniibi ravi võrdlust äsjadiagnoositud KML patsientidel. Lähiminevikus olin alati kahtlev entusiasmi suhtes kasutada dasatiniibi ja nilotiniibi esmaseks raviks: Novartisele on vajalik mingi sama kallis ravim siis kui Gliveci patent lõpeb 2016. a. ja Bristol-Myers Squibb tahab hammustada võimalikult suure tüki maitsvast ja tohutust Gliveci koogist. Kuid nüüd on esimesed tõendid, et võimsam ravi alguses on mõistlik.
Me teame IRIS katsetusest, selle 8 aastased jälgimise andmed olid esitatud posteril. Need näitasid, et ei tulnud esile mingeid uusi üllatusi pikaajalisel jälgimisel, et imatiniibi ravivastuse kadumine esineb peamiselt esimeste aastate kestel: umbes 6% patsientidel kaob ravivastus esimesel kolmel aastal, seejärel ravivastuse kadumise määrlangeb nulli lähedaseks. ENESTnd katsetel võrreldi imatiniibiravi 400 mg/päevas nilotiniibga 2x400 mg/päevas ja 2x300 mg/päevas, seal tuli välja nilotiniibi nii kiiremad ravivastused kui ka märkimisväärselt madalam haiguse esimesel aastal edasi progresseerumise määr võrreldes imatiniibiga. 282 patsiendist nilotiniibiravil ainult 1-l progresseerus haigus, kuna 283 patsiendist imatiniibil progresseerus haigus 11patsiendil. Mõlemal ravimi korral oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr sama. Tegemist oli ainult 12 kuulise jälgimisega,selguse huvides on vajalik mõne aasta pikkune jälgimine - kuid nähtav on huvitav perspektiiv. Kuid nilotiniibi puhul on vaja võtta ravimit 2x päevas, samuti kehtib nõue mitte süüa enne ja pärast rohu võtmist, seega haigel on vajalik kohandada oma elurütmi nilotiniibiga ravimisel.
Kuulsin kuluaarides sarnasest katsetusest, mis võrdleb dasatiniibi ja imatiniibi ravi, nende tulemused on valmis avaldamiseks juunis 2010 EHA (Euroopa Hematoloogiaühingu) konverentsil. Seal läheb väga huvitavaks, sest on võimalik võrrelda ravivastuse määrasid, haiguse edasi progresseerumise määrasid ja kõrvaltoimeid kõigil kolmel esmase ravimil.
Huvitavalt on imatiniibi 800 mg eesliini ravi haiguse kroonilises faasis muutunud vähe teisejärguliseks. Eelmise aasta ASH-il rääkisid mõned eksperdid entusiastlikult "rohkem on parem" ja soovitasid 800 mg/päevas esmaseks raviks, see doos näitas kiiremat ravivastust kui imatiniib 400 mg. Viimased tulemused TOPS ja GIMEMA uuringutest on seda pisendanud pärast 18 kuulist jälgimist: imatiniib 800 mg ravil ei ole mingeid eeliseid võrreldes imatiniib 400 mg-ga. Lisaks on dr Cortesi ettekandest nähtav, et ravivastuse määr on suurem nii dasatiniibil kui nilotiniibil võrreldes imatiniib 800 mg-ga, samuti on neil vähem kõrvaltoimeid. Seega on suure doosiga imatiniibiravi haiguse kroonilises faasis mittesoovitav ( haiguse järgmistes faasides on see küll muidugi teisiti).
Kõne all olid ka teised lähenemisviisid nagu prof Goldman ettekandes räägiti: algne ravi imatiniibiga kombineeritult tuntud ravimitega (Cytarabin, Interferoon/IFN, Omacetaxin, arseenikud) või kõik kolm TKI-d erinevas järjestuses. Prantsuse SPIRIT uuring, seda esitles dr Guilhot, näitas märkimisväärselt kõrgemat molekulaarse ravivastuse määra imatiniib-IFN kombinatsioonil: BCR/ABL allpool 0,1% 18 kuu järel: 36% imatiniib 400 +IFN vs 19% imatiniib 400. Sarnaseid tulemusi esitles posteril dr Simonsson Rootsist (molekulaarne ravivastus pärast 12 kuud ravi: 86%imatiniib +IFN, 54% imatiniib 400). Sellest lähemal allpool.
Resistentsusega toimetulek
Imatiniibi resistentsusega toimetulekust on viimastel kuudel kirjutatud palju. Ehkki kroonilise faasi ravil ainult väikesel hulgal patsientidel (15%) tekib resistentsus või vähene ravivastus, on järgneva ravi valik suure tähelepanu all. Tänapäeval teatakse rohkem kui 100 erinevat mutatsiooni. Ainult väga väikene hulk (peamiselt hirmuäratav T3151 mutatsioon, moodustab 15% kõigist esinevaist mutatsioonidest) on resistentsed dasatiniibile, nilotiniibile ja bosutiniibile. Enamike mutatsioonide vastu aitab doosi tõstmine või nimetatud 3 ravimit - kuid missugust valida millisel ravijuhul on võtmetähtsusega küsimus.
Selleks, et otsust langetada on uurijad koostanud mutatsioonide tundlikkusel baseeruva "IC50 väärtuste" tabeli, see mõõdab rakkude inhibitsiooni taset in vitro (katseklaasis). Dr Laneuville uuris erinevusi IC50-tundlikkusel laboris ja ravivastuseid reaalsetel patsientidel. Ta ütles, et ilmselt osa mutatsioone reageerib erinevalt ravimile patsiendil kui in vitro andmed näitavad. On vaja rohkem koguda andmeid reaalsete patsientide ravivastuste osas selles küsimuses.
T3151 koha pealt rääkis dr Cortes Omacetaxininist (Homoharringtonin), see on veenisisene ravim KML rakkude vastu üldiselt, sellega kaasnevad sagedased kõrvaltoimed. Umbes 27% patsientidest saavutas suure tsütogeneetilise ravivastuse, see ei olnud püsiv (keskmiselt 5 kuud). Kroonilise faasi haigetel T3151 mutatsiooniga ilmnes pooltel klooni vähenemine, kuid täielik ainult 9% patsientidel.
On olemas 2 uut BCR-ABL suunatud ravimeetodit, mil on teine põhimõte kui dasatiniibil, nilotiniibil ja bosutiniibil. Need näivad olevat efektiivsed T3151 mutatsiooni suhtes koos hea ravimi taluvusega: Deciphera DCC-2036 ja Ariadi AP24534. Dr Talpaz esitles esimesi andmeid suu kaudu manustatava DCC-2036 kohta (märkides küll, et esmaseid katseandmeid ei avaldata enne järgmise aasta ASH-i). Dr Cortes esitles I astme katsetusi suu kaudu manustava AP24534 kohta: 43% patsientidest T3151mutatsiooniga saavutasid põhilise tsütogeneetilise ravivastuse - see on küllaltki rõõmustav. Peale selle esitleti MK0457 ja XL228, mõlemad on aurora kinaasi inhibiitorid, need blokeerivad tähtsaid signaalikanaleid leukemogeneesis sõltumatult T3151/BCR-Abl-ist. Mõlemad on veenisisesed ravimid.
Nende ravimite katsetused on aga väga varajased, samuti ravimikatsetused harvad - nagu dr Nicolini esitles, luuüditransplantatsioon jääb ravivalikuks T3151 korral kui doonor on olemas.
Ravi lõpetamine
Dr Hughes esitles Austraalias läbiviidud uuringut imatiniibiravi lõpetamise kohta. Uuringus osales 32 patsienti, kel oli olnud täielik molekulaarne remisssioon eelneva 2 aasta vältel. 17 neist oli ravitud imatiniibi ja interferooniga, 15 oli imatiniib esmaseks ravimiks. Ravivastus kadus umbes pooltel 18 kuu pärast, enamikul 6 kuu pärast imatiniibi mahustamise lõpetamist. Tulemus ei sõltunud sellest, kas eelnevaks ravimiks oli imatiniib või imatiniib kombinatsioonis IFN-ga.
Dr. Mahon esitles STIM ("Stop Imatinib") uuringut. Patsiendid, kes uuringus osalesid, pidid olema PCR testi järgi negatiivsed vähemalt 2 aasta vältel. Kokku 69 patsienti, 34 eelneva IFN raviga, 35 ainult imatiniibiga. 41 patsiendil kadus ravivastus esimese 7 kuuga. Tulemusena ei olnud vahet, kas eelnevalt oli ravitud interferooni või kas ei olnud saadud interferooni. Esitleja järeldas, et ravi katkestamine on võimalik patsientidel jätkusuutliku molekulaarse ravivastusega, kuid soovitas seda teha ainult kliinilistel katsetel range molekulaarse jälgimise all.
Dr Talpaz tõstis üle küsimuse patsientide ärevusest, kes lõpetasid ravi. Dr Mahon vastas, et patsiendid näisid olevat rõõmsad, sest imatiniibi kõrvalnähud kadusid ravi lõpetamisel. Seda arutati kogemuse eesmärgil, sest kõrvalnähud on väikesed enamikul patsientidel, kes on juba saanud imatiniibi 2 aastasel ravimisel.
Imatiniib kombinatsioonis interferooniga
Dr Guilhot esitles Prantsuse SPIRIT katsetust, kus jälgiti 695 äsja diagnoositud patsienti. Ravimeetodid olid imatiniib 400 mg, imatiniib 600 mg, imatiniib 400 + AraC ja imatiniib + PegIFN. 24 kuu pärast oli eelis imatiniib + IFN grupil, 46% patsientidel PCR tulemus madalam kui 0,1%, ainult 26% imatiniib 400 mg grupi patsientidest saavutas sama tulemuse. 22% imatiniib-PegIFN said PCR negatiivseks võrreldes 10%, kes said ainult imatiniibi. Keskmiselt katkestas imatiniibiravi 5...10% patsientidest esimese aasta vältel, 45% patsientidest katkestas PegIFN võtmise. Keskmine PegIFN doos oli 54 µg/nädalas. Esitleja järeldas, et imatiniibi - PegIFN paremus molekulaarse ravivastuse saavutamiseks leidis kinnitust 24 kuu möödudes. PegIFN nädaladoosi on nüüd vähendatud 45 µg-ni 3 esimese ravikuu vältel. Esineb seos PegIFN doosi ja molekulaarse ravivastuse ulatuse vahel (minu isiklik tõlgendus: parem on pidev madal doos kui IFN kõrge doos koos ravikatkestuste riskiga).
Põhjamaade KML uuringute grupis (Taani, Soome, Norra ja Rootsi) ja Iisraeli uuringus uuriti kokku 130 äsja diagnoositud patsienti. KML patsient pidi olema täielikus hematoloogilises remissioonis pärast 3 kuulist imatiniibi 400 mg ravi. Ravimeetodid olid imatiniib 400 mg ja kombinatsioon imatiniib 400 mg + PegIFNa2b (Schering-Plough' PegIntron). PegIFN doos algas 30 µg/nädalas, kuid sõltuvalt ravimitaluvusest võidi tõsta 50 µg/nädalas või vähendati 15 µg/nädalas. Suure molekulaarse ravivastuse määr 52 nädala pärast oli suurem kombinatsioonravil (82%) võrreldes imatiniibraviga (54%). Ettenägematuid komplikatsioone või muud sarnast ei täheldatud.
Huvitaval kombel Saksa CML-IV uuring (võrreldi imatiniib -400, imatiniib - 400 + AraC, imatiniib - 400 + IFN, imatiniib - 800 ja imatiniibi pärast IFN ravi mitte tulemuslikkust) ei saavutanud samu tulemusi. Uuriti 954 patsienti. Suure molekulaarse ravivastuse saavutamine oli imatiniib - 800 (61%) võrreldes 42% (imatiniib - 400) ja 45% (imatiniib - 400 + IFN). Üldine elulemus ei erinenud raviskeemide vahel. Mõned arvasid anonüümselt, et erinevus tuleneb sellest, et Saksa uuringus kasutati "normaalset" interferooni, kuid ülalmainitud uuringutes oli kasutusel polüetüleenglükooliga interferoon, mis tagas ravimi parema talutavuse ja KML rakkude suurema ekspositsiooni interferoonile.
Viimaks Itaalia GIMEMA uuring võrdlemaks imatiniibi 400 mg imatiniib - 400 + IFN: kuigi alguses oli eelis kombinatsioonravil, kadusid 24 kuu pärast erinevused. See ei ole üllatav: IFN ravi saavate arv vähenes 41% 12 kuu pärast 18%-ni 18 kuu pärast, 13%-ni 24 kuu pärast, 3% 36 kuu pärast ja 4 aasta pärast olid kõik patsiendid loobunud interferoonist. IFN doosist ei ole andmeid, kuid kahtlustati, et probleem seisis doosi suuruses.
Interferooni kasutus
Dr Burchert (Marburg) esitles Saksa Peg-IFN kasutuse uuringu täiendust.Ta märkis, et kuigi imatiniib on näidanud efektiivseid tulemusi, ei ole ta suuteline eemaldama leukeemilisi tüvirakke ja surub alla leukeemia spetsiifilisi immuunreaktsioone. Samal ajal stimuleerib interferoon T-lümfotsüüte KML rakkude vastu. Uuringus osales 20 patsienti, keda raviti kombinatsioonis Imatiniib + IFN. 19 olid täielikus tsütogeneetilises remissioonis, 15 suures molekulaarses remissioonis, 2 olid PCR negatiivsed. Patsiendid lõpetasid imatiniibi võtmise ja jätkasid ainult interferooniga. Pärast 2,8 aastat 4-l oli ravivastus suurenenud, 9 jäid stabiilseks ja 5-l toimus järkjärguline ravivastuse kadumine. Dr Buchert järeldas, et PCR negatiivsuse saavutamine ei ole eeldus õnnestunud imatiniibiravi katkestamisele ja jätkamisele interferoonraviga.
KML lastel
Üks üllatustest oli esitlus KML haigete laste imatiniibravi tulemustest. KML lapseeas on äärmiselt harv, see on 2% kogu laste leukeemiast. Prof Suttorp Dresdenist esitles PAED-II uuringu tulemusi. Hõlmatud oli 51 patsienti. Keskmine iga oli 11 aastat (1...20), 48 olid kroonilises faasis, 1 aktseleratsioonifaasis ja 3 blastses kriisis. 6 patsienti 42-st lõpetasid imatiniibiravi mitteküllaldase ravivastuse tõttu, 4 said II põlvkonna TKI-d, 2-te opereeriti tüvirakkude transplantatsiooniga. 49 patsienti 51-st on praegu elus. Uurijad tuvastasid ravimi mõju luumetabolismile: imatiniib vähendab osteoblastide arengut ja aktiivsust,vähendades luu kasvu. Suttorp ütles kokkuvõtteks, et imatiniib annab kõrge ravivastuse, kõrvalmõjud on talutavad. Seetõttu on tüvirakkude transplantatsioon taandunud II järgu ravistrateegiaks ka pediaatrias.Muutused luu metabolismis ja kasvu halvenemine on spetsiifilised mured laste puhul, kes ei ole veel välja kasvanud.
Raviskeemi järgimisest
Küsimus raviskeemi täpsest järgimisest on TKI ravimeetodi üheks väljakutseks. Dr Goldman esitles Hammersmithi haiglast kogutud andmeid. Patsientidele anti ravimeid purgis, mille korgi sisse oli viidud mõned elektronskeemid. Automaatselt salvestati ajahetk kui ravimipurk avati. Avastati, et iga neljas KML võttis vähem kui 90% väljakirjutatud doosist ja iga seitsmes vähem kui 80% doosist. Leiti tugev seos ravivastuse ja raviskeemi järgimise vahel: tõenäosus 6 aastase ravi järgi saavutada suur molekulaarne ravivastus oli 28% patsientidel, kes võtsid vähem kui 90% väljakirjutatud doosist ja 95% neil, kes võtsid rohtu vastavalt raviskeemile. Sama kehtib täieliku molekulaarse ravivastuse kohta (0% vs 44%). Huvitav on, kui võrreldi elektroonilise mõõtmise tulemusi sellega, mida patsiendid rääkisid arstile. Patsiendid kinnitasid, et võtavad rohkem rohtu kui nad tegelikult tegid. See näitab, et raviskeemi mittejärgimine on laialdasem kui arvatud (Abstract 3290).
Kokkuvõte
Oli jälle tore olla ASH-il, mitte ainult selle pärast, et kohtuda sõprade ja tipparstidega, vaid et võis tulla koju tagasi veendumusega,et vaatamata sellele, et KML ravi on radikaalselt paranenud viimastel aastatel, on olemas põnev progress ja entusiasm eksisteerivate tühimike täitmisel ravis. On veel palju ruumi asja parandamiseks - umbes iga seitsmes patsient ei saavuta ravivastust imatiniibile koheselt ja teatud arv patsiente ei talu imatiniibi. Siiski, sel aastal esitletud andmed nilotiniibi, dasatiniibi ja bosutiniibi kohta näitavad suurt edasiminekut ja "viimase bastioni" - T3151 - vastu on katsetamisel mitmeid ravimeid, mis näivad olevat paljulubavad ja on organismile talutavad. Võrreldes ASH 2008-ga on need head uudised minu jaoks.
Lõpliku tervistava ravi suhtes võiks olla rohkem edu. Siiski, võisin näha progressi leukeemia jääktüvirakkude vastu suunatud raviuuringutes, arusaamist vähese ravivastuse mehhanismist, paranenud esmast ravi hoidmaks ära haiguse progresseerumist ning uusi ja/või taskukohasemaid ja/või talutavamaid pikaajalisemaid ravimeetodeid. "STOP" uuringute tulemused Prantsusmaalt ja Austraaliast ei veennud mind: kui ravivastuse kadumise risk on 50%, oleksin kahtlev seda kasutamast kui talun rohtu hästi, isegi teadmisega, et ravi uuesti alustajad saavutasid imatiniibile uuesti ravivastuse.
Hiljutised andmed madaladoosilise interferoonravi võimalikusest minimaalsete haigusnähtude hooldusravina - kombinatsioonis imatiniibiga või mitte on paljulubavad, nagu selgus Saksa ja Rootsi uuringutel. Võib olla edasistel uuringutel näidatakse, et nendel, kel tekib interferooniga immunoloogiline ravivastus, võib ravivastuse kadumine jääda minimaalseks ka pärast kogu teraapia lõpetamist. Näib, et madaladoosilisel interferoonravil on vajalik täpne doseerimine: Itaalia GIMEMA uuringutel lõpetasid kõik patsiendid interferoonravi 3 aasta pärast kõrvalnähtude tõttu, samas Rootsi ja 2 Saksa uuringutel oli patsientidel sellest abi ilma kõrvalnähtudeta.
Üks parematest ASH-I tulemustest minu jaoks oli laste KML: haigete laste puhul, kelle raviotsused peaksid põhinema eeldusel, et nad elavad veel 80 aastat, on transplantatsioon muutunud teisejärguliseks imatiniibi järel. Ma arvan ja loodan, et see on sõnum kõigile KML haigetele: eksperdid arvavad, et käesolevad raviskeemid suudavad meid hoida elus pika aja vältel. Meil on väga suured shansid elada väga vanaks, kui vaid võtame korralikult rohtu - kuni keegi leiab üles kuuli, mis tapab ära ka väikese jõugu KML tüvirakke.
See kõik on väga julgustav. Ja sellepärast ma veedan Nigulapäeva USA-s.
Originaal asub siin
Tagasi uudistesse |
|
|
